連花清瘟膠囊/顆粒作為中醫(yī)絡病理論指導研發(fā)的用于治療病毒類呼吸系統傳染病的代表性中成藥,上市近20年來基于中國知網、萬方、PubMed數據庫,以“連花清瘟”、“LianhuaQingwen”作為主題詞檢索,已發(fā)表連花清瘟相關研究論文950余篇,其中SCI論文近100篇,中文論文850余篇,涉及中醫(yī)理論、藥學研究、藥效研究、臨床研究以及Meta分析、臨床用藥分析等不同角度,其中2020-2022年新冠肺炎疫情期間發(fā)表的連花清瘟在新冠肺炎治療方面相關論文已達120余篇,顯示出連花清瘟在新冠肺炎疫情治療中發(fā)揮的積極作用。本文從中醫(yī)處方組成、基礎實驗數據、臨床試驗數據多個維度,系統闡述連花清瘟膠囊/顆粒(以下簡稱連花清瘟)治療病毒類呼吸系統傳染病有效性。
一、從處方組成看連花清瘟的療效
“連花清瘟”藥名取自組方中“連翹”和“金銀花”兩個代表性藥味,即“連花”而不是“蓮花”;“瘟,疫也”(《集韻》),“疫,民皆疾也”(《說文》),今常并稱指具有傳染性、可引起流行的一類疾病,如流感、新冠肺炎等都屬于中醫(yī)瘟疫的范疇。據《中國疫病史鑒》記載自西漢以來兩千多年間我國發(fā)生過300余次瘟疫流行,平均每6年發(fā)生一次,與近20年來病毒類呼吸系統傳染病爆發(fā)頻率基本一致。中醫(yī)藥有著豐富的抗疫理論總結和臨床實踐經驗,連花清瘟正是結合中醫(yī)藥兩千多年來瘟疫疾病發(fā)病規(guī)律,匯聚三朝古方化裁而成。以東漢張仲景《傷寒雜病論》麻杏石甘湯與清代吳鞠通《溫病條辨》銀翹散為基礎方,汲取明代吳又可《溫疫論》治疫病用大黃的用藥經驗,廣藿香芳香化濕護脾胃,紅景天提高免疫固正氣,祛邪與扶正兼顧,體現了“清瘟解毒、宣肺泄熱”的治法特點[1]。
麻杏石甘湯自漢代張仲景《傷寒論》創(chuàng)制以來,后世醫(yī)家推崇為清泄肺熱的代表方劑,近年在流感、新冠肺炎等治療中發(fā)揮了重要的作用。一項納入8項隨機對照臨床試驗,涉及1214例流感患者的薈萃(Meta)分析顯示,麻杏石甘湯臨床總有效率、24h體溫療效,均優(yōu)于感冒清膠囊、磷酸奧司他韋等其他抗流感藥物,且安全性良好[2]。
銀翹散源自清代吳鞠通《溫病條辨》,清解外邪具有良效,常與麻杏石甘湯聯合應用治療病毒類呼吸系統疾病[3]。一項發(fā)表在AnnInternMed(《內科年鑒》)的前瞻性、隨機對照、多中心麻杏石甘湯合銀翹散與奧司他韋聯合治療H1N1流感410例臨床研究中,經治療5天后發(fā)現,與非干預對照組比較,麻杏石甘湯合銀翹散組、麻杏石甘湯合銀翹散聯合磷酸奧司他韋組的退熱中位時間分別減少37%(P<0.001)和47%(P<0.001)。麻杏石甘湯合銀翹散聯合磷酸奧司他韋組較單純磷酸奧司他韋組的退熱中位時間相比下降19%(P<0.05),顯示出兩方合用在治療病毒類呼吸系統傳染病方面具有明確的療效[4]。此外二者聯合應用可有效治療肺炎,改善患者臨床癥狀[5-,6,7,8],且未見明顯不良反應[9]。
基礎研究顯示麻杏石甘湯體外有效抑制不同亞型流感病毒(甲型流感H1N1、H6N2、H9N2等亞型及乙型流感),兩首名方體外均抑制流感病毒誘導細胞產生細胞因子及趨化因子IL-6、IP-10、TNF-α、IL-8、CCL5等表達[10,11]。網絡藥理學分析顯示,麻杏石甘湯通過干預病毒吸附、抑制病毒增殖、調節(jié)抗體免疫系統、保護宿主細胞等方面發(fā)揮抗病毒、抗炎作用[12];麻杏石甘湯涉及到269個活性成分,以及成分相關靶點288個,通過抗病毒、抑制炎癥反應、調節(jié)免疫相關信號通路,發(fā)揮治療重型新冠肺炎作用[13]。有文獻統計麻杏石甘湯和銀翹散作為古代治療瘟疫類疾病經典名方,已成為新冠疫情中高頻出現的古代經典方劑[14,15,16]。
明代名醫(yī)吳又可《溫疫論》治疫病用大黃的用藥經驗,源于中醫(yī)“肺與大腸相表里”的理論基礎,連花清瘟組方中借鑒以大黃通腑清肺、通腑瀉肺、通腑安肺;藥效研究顯示大黃具有抗新冠病毒及其變異株的藥理活性[17],并可抗流感病毒、HIV病毒、HBV病毒[18,19],具有抗炎、解熱鎮(zhèn)痛[20]等作用。紅景天調節(jié)免疫、抗炎、抗氧化應激、改善循環(huán)等作用,廣泛用于呼吸系統疾病治療中[21]?？梢?連花清瘟組方源自漢代、明代、清代三朝治療瘟疫名方,現代臨床與藥效研究、網絡藥理學研究亦證實其對流感、新冠肺炎的確切作用。
二、從實驗數據看連花清瘟的療效
連花清瘟作為由13個藥味組成的復方制劑,多成分、多途徑展現出在抗流感病毒、新冠病毒,抑菌,退熱,抗炎,止咳,化痰等多方面的系統藥效作用,通過數據挖掘、網絡藥理學以及分子對接等現代技術正在不斷闡釋其發(fā)揮多重藥效作用的物質基礎。
1、連花清瘟具有廣譜抗病毒作用
由廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院呼吸系統疾病國家重點實驗室研究,通過治療給藥和預防給藥證實,連花清瘟可多環(huán)節(jié)抑制甲型流感病毒H3N2,具有綜合抑制、預防病毒吸附、抑制病毒吸附后復制增殖以及直接殺傷病毒作用[22]。軍事醫(yī)學科學院微生物流行病研究所,采用預處理、共處理、后處理三種不同給藥方式,證實連花清瘟可延長H1N1病毒感染小鼠平均存活時間,減小感染小鼠肺指數,減輕肺組織炎癥病變,保護小鼠肺組織[23,24],同時該藥對H6N2、H9N2、H7N9在內的多種流感病毒亦具有廣譜抑制作用[25,26],調節(jié)病毒感染免疫反應。此外,研究證實連花清瘟明顯抑制流感病毒FM1、副流感病毒[27],有效抑制呼吸道合胞病毒(RSV)[28]、腸道病毒71(EV71)、柯薩奇病毒[29]。
由廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院呼吸系統疾病國家重點實驗室最新研究證實,連花清瘟顯著抑制新冠病毒(SARS-CoV-2)活性,具有劑量依賴性,且抑制病毒感染細胞空斑形成,顯著抑制SARS-CoV-2誘導炎癥因子TNF-a,IL-6,MCP-1和IP-10的mRNA過度表達,呈劑量依賴關系[30]。該實驗室還證實,連花清瘟對新冠病毒omicron變異株感染誘導的細胞病變具有明顯的抑制作用,達到抗新冠病毒的作用。
中國醫(yī)學科學院醫(yī)學實驗動物研究所研究證實,感染新冠病毒小鼠體重下降,平均下降百分比最高為5.75%。與模型組比較,連花清瘟組小鼠感染后第3天和第5天體重可明顯抑制體重下降(P<0.01),改善肺組織炎癥。
2、連花清瘟具有廣譜抑菌作用
中國中醫(yī)科學院等多家科研機構證實,連花清瘟有效抑制金黃色葡萄球菌、流感桿菌、肺炎球菌等,抑制金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌甲氧西林耐藥菌株細菌生物膜形成[31,32,33]。由廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院呼吸系統疾病國家重點實驗室研究表明,連花清瘟可抑制流感病毒A/PR/8/34繼發(fā)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的重癥肺炎,抑制病毒疊加細菌感染導致的肺上皮細胞黏附因子表達,抑制組織中促炎因子IL-6、IL-8、TNF-α表達,降低炎癥細胞的浸潤,還證實連花清瘟可緩解H1N1繼發(fā)性金黃色葡萄球菌感染所致肺損傷[34]。
3、連花清瘟具有退熱抗炎、止咳化痰作用
連花清瘟抑制家兔耳緣靜脈注射大腸桿菌內毒素后引起的體溫升高[35],對三聯菌苗耳緣靜脈注射引起的家兔發(fā)熱有解熱作用。該藥可抑制多種致病因素引起的肺部感染和炎癥反應,通過抑制IKK/IκB/NF-κB信號通路,抑制炎性細胞浸潤,改善肺泡上皮細胞和肺血管內皮細胞連接蛋白表達,緩解肺組織損傷[36,37];降低PM2.5急性暴露大鼠肺泡灌洗液和血清中IL-1、IL-6、TNF-α水平,抑制肺部炎癥損傷[38];抑制中性粒細胞在氣道和肺組織中聚集,改善肺組織病理損傷[39]。體外和體內實驗均證實該藥通過降低MCP-1表達量和單核巨噬細胞在肺部感染灶的趨化和募集,降低病理性炎癥損傷,阻斷急性肺損傷模型動物病情進展[40]。此外連花清瘟可延長小鼠氨水引咳的咳嗽潛伏期,減少咳嗽次數,減少豚鼠枸櫞酸引咳的咳嗽次數,增加小鼠氣管段酚紅排泌量,從而稀釋痰液,便于排出。
4、連花清瘟藥效物質基礎
廈門大學與海軍軍醫(yī)大學聯合開展連花清瘟治療新冠肺炎藥理活性成分研究,基于HRMS和智能非靶向數據挖掘以及全新的ACE2生物色譜技術,成功鑒定體內85個連花清瘟相關成分,其中苦杏仁苷、野黑櫻苷、甘草酸、連翹苷A、連翹苷I、大黃酸、蘆薈大黃素等均與ACE2有親和力,通過SPR、ACE2活性抑制和分子對接實驗進一步進行活性評價,發(fā)現大黃酸,連翹酯苷A,連翹酯苷I,新綠原酸及其異構體均對ACE2具有較高的抑制作用。這些化合物可過阻斷新冠病毒S蛋白與ACE2結合以及結合在新冠病毒S蛋白-ACE2復合體表面抑制SARS-CoV-2,協同發(fā)揮防治COVID-19的作用[41]。
長春大學基礎醫(yī)學院研究表明,連花清瘟通過AGE-RAGE通路調節(jié)IL-6的表達,明顯抑制LPS誘導的炎癥反應。進一步針對連花清瘟中的主要活性成分槲皮素、木犀草素、黃芩素進行藥效物質基礎研究發(fā)現,這些成分能夠結合穩(wěn)定結合在IL-6受體的β亞基,具有阻斷Sars-Cov-2的Spike蛋白激活IL-6受體潛在作用,提示連花清瘟調節(jié)免疫抗新冠病毒的作用,可能是通過活性成分抑制病毒激活的IL6R/IL6/IL6ST通路相關[42]。
三、從臨床數據看連花清瘟的療效
連花清瘟從新藥研發(fā)之初已采用臨床循證醫(yī)學研究方法,后續(xù)圍繞甲流、新冠肺炎不同類型患者均遵從循證研究要求,開展規(guī)范、權威的臨床研究,并獲得扎實可靠的臨床數據支持。
1、Ⅲ期臨床研究顯示連花清瘟治療流感安全有效
采用隨機、雙盲、陽性藥平行對照、多中心臨床試驗設計方法,納入流行性感冒(毒熱襲肺證)患者416例,隨機分為試驗組312例和對照組104例,療程3天。結果:連花清瘟明顯提高證候療效和體溫療效顯效率(試驗組vs對照組,78.1%vs 59.0%;72.7%vs 57.1%);提高單項癥狀的消失率(發(fā)熱分別為92.1%vs 79.0%;惡寒91.4%vs 81.9%;咽干咽痛66.0%vs 50.0%;肌肉酸痛81.0%vs 70.5%;咳嗽44.4%vs34.4%),縮短發(fā)熱起效時間(3.98hvs 5.57 h),提高體溫復常率(93.5%vs 82.2%),均P<0.05,且試驗組未見不良反應發(fā)生。
2、治療H1N1流感隨機雙盲、對照、多中心臨床研究
2009年甲流疫情期間,由首都醫(yī)科大學附屬佑安醫(yī)院為組長單位,全國9家研究單位共同參與,采用隨機、雙盲、雙模擬、西藥磷酸奧司他韋對照、多中心臨床研究方法,將244例H1N1流感患者隨機分為連花清瘟組122例(連花清瘟膠囊,4粒/次,3次/日)和磷酸奧司他韋組122例(奧司他韋,75mg/次,2次/日),給藥5d,觀察7d。結果顯示①流感樣癥狀緩解時間:連花清瘟膠囊組與磷酸奧司他韋組分別為69h和85h(P>0.05)。②病毒核酸轉陰時間:連花清瘟膠囊組與磷酸奧司他韋組分別為(108±36)h和(101±34)h(P>0.05)。③連花清瘟減少疾病的嚴重程度和發(fā)熱、咳嗽、咽痛、乏力癥狀持續(xù)時間,連花清瘟膠囊優(yōu)于磷酸奧司他韋(P<0.05)。結果表明,連花清瘟膠囊在病毒核酸轉陰時間及流感癥狀緩解時間方面與磷酸奧司他韋相當,但連花清瘟膠囊明顯減少了疾病的嚴重程度和癥狀的持續(xù)時間,研究中未發(fā)現藥物相關不良事件發(fā)生[43]。
3、連花清瘟治療新冠肺炎確診患者前瞻性、隨機對照、多中心臨床研究[44]
2020年由武漢大學人民醫(yī)院、武漢金銀潭醫(yī)院、廣州醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院等9個省,20余家醫(yī)院共同參與,完成了連花清瘟治療新冠肺炎前瞻性、隨機、對照、多中心臨床研究,284例患者隨機分為對照組(僅常規(guī)治療)和治療組(常規(guī)治療加服連花清瘟,4粒/次,3次/日),療程14天。研究證實:治療組可改善患者發(fā)熱、乏力、咳嗽等臨床癥狀,縮短癥狀持續(xù)時間3天,改善肺部炎癥,提高臨床治愈率19%,降低轉重癥率50%,應用于新冠肺炎患者安全有效。研究結果發(fā)表在Phytomedicine(影響因子5.656),被AnnRheum Dis、SignalTransduct Target Ther、Matter等知名期刊他引200余次。
4、連花清瘟治療新冠肺炎無癥狀感染者前瞻性、隨機對照、多中心臨床研究[45]
2022年,由河北省胸科醫(yī)院、首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院牽頭,采用隨機、對照、多中心臨床研究方法,在5家中心納入120例新冠病毒肺炎無癥狀感染者,隨機分為對照組60例(隔離觀察組)和治療組60例(連花清瘟,4粒/次,3次/日),療程14天。結果顯示:治療組14天核酸轉陰率高于對照組(48.33%vs. 26.67%,P=0.014)。治療組患者核酸轉陰時間較對照組縮短7天(7.5天 vs.14.5 天,縮短近50%,P=0.018);與對照組相比,治療組在隔離觀察期間出現癥狀轉為確診輕癥和普通病例的比例也較低(35.00%vs. 66.67%,p<0.001),無記錄嚴重不良事件。該研究發(fā)表于JIntegr Complement Med(影響因子2.579)。
5、連花清瘟治療新冠肺炎密切接觸者前瞻性、開放標簽、真實世界臨床研究[46]
針對高暴露風險人群(包括密接、次密接、同一空間、同食、同住等情況),由河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院牽頭完成連花清瘟前瞻性開放標簽1976例真實世界研究,將受試者分為治療組1101例(連花清瘟,4粒/次,3次/日)和對照組875例(常規(guī)醫(yī)學觀察),周期14天。結果顯示:隔離醫(yī)學觀察期間治療組核酸檢測陽性率顯著低于對照組(0.27%vs. 1.14%,P=0.0174),密接及次密接人群應用連花清瘟后核酸檢測陽性率較對照組降低76%,且服用連花清瘟具有良好的安全性。文章發(fā)表于Evidence-BasedComplementary and Alternative Medicine(影響因子2.64)。
四、從上市后薈萃(Meta)分析看連花清瘟的療效
基于臨床研究的薈萃分析(Meta分析),這是一種針對同一科學問題研究結果進行比較和綜合的統計學方法,與單個研究相比,Meta分析通過整合大量相關研究,可更精準地估計藥物療效和安全性,并有利于探索各研究證據的一致性。
1、針對連花清瘟治療流感的Meta分析
一項納入5項連花清瘟與奧司他韋治療甲流療效比較的隨機對照Meta分析研究中,納入總樣本量為620例患者,結果:與奧司他韋組相比,連花清瘟組癥狀持續(xù)時間較短,退熱時間[WMD=-4.65,95%CI(-8.91～-0.38),P=0.030]、咳嗽[WMD=-9.79,95%CI(-14.61～-4.97),P<0.0001]、喉嚨痛[WMD=-13.01,95%CI(-21.76～-4.27),P=0.004]、身體疼痛[WMD=-16.68,95%CI(-32.33～-1.03),P=0.040]均明顯改善,證實連花清瘟在治療甲流方面優(yōu)于奧司他韋[47]。
一項納入10項連花清瘟治療流感的隨機對照Meta分析研究中,納入總樣本量為1525例患者,結果:連花清瘟在緩解流感癥狀方面優(yōu)于奧司他韋,縮短頭痛、咽痛、咳嗽、周身酸痛、乏力消失時間,退熱時間。臨床療效優(yōu)于利巴韋林[RR=1.53,95%CI(1.24,1.90)],體溫療效優(yōu)于氨咖黃敏膠囊[RR=1.37,95%CI(1.19,1.57)],均P<0.05,證實與奧司他韋、利巴韋林和氨咖黃敏膠囊相比,連花清瘟有效治療流行性感冒[48]。
2、針對連花清瘟治療新冠肺炎的Meta分析
一項通過檢索7個中英文數據庫,涉及3793名受試者包括42項研究的Meta分析顯示,連花清瘟可改善新冠肺炎患者流感樣癥狀(OR=3.18,95%CI=2.36~4.29,P<0.001),呼吸急促(OR=10.62,95%CI=3.71~30.40,P<0.001),療效(OR=2.49,95%CI=1.76~3.53,P<0.001),恢復期(WMD=-2.06,95%CI=-3.36~-0.75,P=0.002),病情加重(OR=0.46,95%CI=0.27~0.77,P=0.003),表明連花清瘟聯合常規(guī)藥物療法治療新冠肺炎有較好的療效[24]。
一項針對連花清瘟治療新冠肺炎有效性和安全性的Meta分析中,納入13項隨機對照研究涉及1398例患者,結果顯示,與單用西藥比較,聯合應用連花清瘟可顯著提高發(fā)熱、咳嗽、氣短、乏力癥狀消失率及總體有效率(OR= 2.51, 95% CI [1.73, 3.64], P < 0.001),縮短發(fā)熱時間(MD= -1.00, 95% CI [-1.04, 0.96], P < 0.001),且未增加不良反應發(fā)生率(OR= 0.65, 95% CI [0.42, 1.01], P = 0.06)[49]。
一項針對連花清瘟聯合西藥治療新冠肺炎有效性和安全性的Meta分析,納入了5項隨機對照臨床研究,總樣本量涉及1152例患者,連花清瘟組、連花清瘟聯合西藥組的CT好轉率分別是單用西藥組的1.36倍和1.32倍,聯合用藥顯著提高發(fā)熱、咳嗽、疲勞、咳痰、氣短和肌肉酸痛癥狀的消失率,降低轉重癥率,最重要的是連花清瘟和西藥聯合應用與單用西藥的不良反應無顯著差異[50]。
一項針對連花清瘟聯合西藥治療新冠肺炎的有效性和安全性Meta分析,納入了6項隨機對照臨床研究,總樣本量涉及856患者,結果顯示,與單用西藥比,聯合應用連花清瘟可以顯著提高發(fā)熱、咳嗽、氣短、乏力癥狀的消失率及總體有效率(OR= 2.51, 95% CI [1.73, 3.64], P < 0.00001),縮短發(fā)熱時間(MD= -1.00, 95% CI [-1.04, 0.96], P < 0.00001),而且并未增加不良反應發(fā)生率(OR= 0.65, 95% CI [0.42, 1.01], P = 0.06)[51]。
此外,Meta分析表明應用連花清瘟具有良好的安全性,一項連花清瘟自上市至2021年2月的217項臨床研究不良反應的Meta分析,涉及該品種治療流感、呼吸道感染、肺炎、新冠肺炎等多類疾病,結果顯示連花清瘟或聯合常規(guī)藥物,較常規(guī)藥物組總的不良反應發(fā)生率降低(P<0.001),未見與連花清瘟有關的肝腎功能損傷。該Meta分析中發(fā)現的連花清瘟主要不良反應與國家藥品不良反應監(jiān)測中心監(jiān)測到的惡心、腹瀉、嘔吐、皮疹、瘙癢等不良反應一致[52]。
綜上,連花清瘟上市近20年,大量的理論、基礎及臨床研究數據,不斷驗證其在病毒類呼吸系統傳染性疾病治療中的有效性與安全性,彰顯其臨床價值。“中藥連花清瘟治療流行性感冒研究”獲得2011年度國家科技進步二等獎,“中藥連花清瘟治療新型冠狀病毒肺炎研究及應用”獲得2020年河北省科技進步一等獎?？茖W的研究證據推動連花清瘟先后30次列入國家衛(wèi)健委、國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的甲流、乙流、禽流感、新冠肺炎等傳染性公共衛(wèi)生事件診療方案或指南共識,納入國家醫(yī)保目錄、基藥目錄,已成為應對公共衛(wèi)生事件的代表性中成藥,在臨床廣泛應用中使越來越多的患者獲益。
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